Летромара инструкция по применению

Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

ЛЄТРОМАРА®

(LETROMARA)

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит летрозолу 2,5 мг в перечислении на 100 % вещество;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцелюлоза(15), натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат; состав пленочной оболочки : SepifilmTM 050(метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированы(или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), SepisperseTM Dry 3214 Jaune(гидроксипропилметилцелюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, титану диоксид(Е 171), рибофлавин(Е 101)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого или оранжевато-жовтого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматази. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматази(ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия естрогенив, устранение опосредствованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой притеснения роста опухоли.
У женщин в постменопаузе естрогени образуются преимущественно с участием фермента ароматази, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках(в первую очередь андростендион и тестостерон), на эстрон(Е1) и эстрадиол(Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматази можно достичь притеснения биосинтеза естрогенив в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P 450, что приводит к снижению биосинтеза естрогенив во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозолу, которая представляет 0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови(сравнительно с начальным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часы.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и больше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже пределу чувствительности метода, который используется для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное притеснение синтеза естрогенив. Супрессия естрогенив поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифический ингибитор активности ароматази. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерону, АКТГ, а также активности ренину не было выявлено. Проведение теста стимуляции из АКТГ через 6 и 12 недели терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило никакого заметного уменьшения синтезу альдостерону или кортизолу. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозолу в дозах 0,1 мг; 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов(андростендиону и тестостерону) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиону в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза естрогенив не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками естрогенив. У пациенток, которые получали летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фоликулостимулюючего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которые оценивали за уровнями тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта(средняя величина биодоступности представляет 99,9 %). Еда незначительной мерой снижает скорость абсорбции,(среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозолу в крови(tmax) представляет 1 час при приеме летрозолу натощак и 2 часы — при приеме с едой; среднее значение максимальной концентрации летрозолу в крови(Сmax) представляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л — при приеме с едой) однако степень всасывания летрозолу(при оценке за площадью под кривой «концентрация — время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как таковые, что не имеют клинического значения, потому летрозол можно применять независимо от приема еды.

Распределение. Связывание летрозолу с белками плазмы крови представляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозолу в эритроцитах — почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитив летрозолу незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87±0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболиту — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозолу(CLm) представляет 2,1 л/год, что является меньше величины печеночного кровотока(приблизительно 90 л/год). Было выявлено, что превращение летрозолу на его метаболит осуществляется под воздействием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р 450. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитив, а также выведения неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу. Мнимый конечный период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 2-4 сутки. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она приблизительно в 7 разы выше, чем после одноразового приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 разы превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одноразовой дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет кое-что нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозолу поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозолу не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной к дозе после применения одноразовой пероральной дозы до 10 мг(диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг(диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения одноразовой пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но больше чем пропорциональное к дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 разы вместо 2,5 и 5 разы соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится выраженнее. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяцы при применении всех исследуемых режимов дозирования(0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, которые проводили с участием добровольцев с разным состоянием функции почек(24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/хв), отмечалось, что после одноразового приема летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменялась. Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина ≥ 10 мл/хв) не нужна. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 10 мл/хв) ограничена.

У лиц с умеренно выраженным нарушением функции печенки(класс В за шкалой Чайлд-П’ю) средние величины площади под кривой «концентрация — время»(AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печенки. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы у больных циррозом печенки и с тяжелыми нарушениями ее функции(класс С за шкалой Чайлд-П’ю) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно сравнительно с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печенки ожидаются высшие уровни летрозолу, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печенки. Следовательно, препарат Лєтромара® следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печенки, взвешивая на соотношение пользу/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, которые получали суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекции дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным надзором врачей. Кроме того, не было отмечено любого влияния нарушений функции почек(расчетные значения клиренса креатинина представляли 20-50 мл/хв) или нарушений функции печенки на концентрацию летрозолу в плазме крови у пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозолу не зависит от возраста.

Клинические характеристики

Показание

· Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период.

· Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

· Терапия первой линии гормонозалежного распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы в женщин в постменопаузе(естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогресс заболевания, который получал предыдущую терапию антиестрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе из гормонопозитивним, HER- 2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

· Эндокринный статус, характерный для передменопаузального периода.

· Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозолу частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозолу могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозолу имеет низкое родство из CYP3A4, поскольку этот фермент ненасичуеться при концентрациях в 150 разы больше, чем концентрации летрозолу, что наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данное время клинический опыт применения летрозолу в комбинации из естрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифену, отсутствующий. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифену и летрозолу существенно снижаются плазменные концентрации летрозолу. Следует избегать одновременного применения летрозолу из тамоксифеном, другими антагонистами естрогенив или естрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозолу и таким образом повышать концентрации летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты(мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6(например метоксален)), может повышать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозолу и таким образом снижать концентрацию летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4(например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычен), может снижать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозолу(2,5 мг) и тамоксифену 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозолу в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу потом тамоксифену. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под воздействием летрозолу

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P 450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозолу и лекарственные средства, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон(таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия из циметидином(известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином(чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозолу) показали, что общее применение летрозолу и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого врачебного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Нарушение функции почек

Нет данных относительно применения летрозолу для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить на соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемию у пациентов, которые применяли летрозол.

Нарушение функции печенки

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлд-П’ю) системная экспозиция и время полувыведения летрозолу приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Лєтромара® является мощным препаратом, который снижает концентрацию естрогенив, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом та/або переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани к началу лечения, в течение лечения и по завершению лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальний статус

У пациенток с незъясованим менопаузальним статусом необходимо к началу лечения препаратом Лєтромара® определить уровни лютеинизирующего гормона(ЛГ), фоликулостимулюючего гормона(ФСГ) та/або эстрадиола. Принимать препарат Лєтромара® следует только женщинам из постменопаузальним эндокринным статусом.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозолу на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшения количеству лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало транзиторный характер приблизительно в половины пациентов, которые испытали влияние. У двух пациентов, которые применяли летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была незъясованим. Выход пациентов из исследования через нарушение лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, был редким.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Лєтромара® и тамоксифену, других антагонистов естрогенив или естрогеновмисних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу.

Препарат содержит лактозу, потому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины в перименопаузальному состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Лєтромара® следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальним статусом. Существуют сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях в новорожденных, матери которых принимали летрозол.

Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, невзирая на четкий постменопаузальний статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

На основе опыта применения летрозолу людям, что включает отдельные случаи врожденных пороков(сращения губ, внешние половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития в случае его приложения в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Лєтромара® противопоказан для применения в период беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуеться летрозол и его метаболити в грудное молоко человека. Риск для новорожденного исключить нельзя.

Препарат Лєтромара® противопоказан для применения в период кормления груддю.

Фертильность. Фармакологическим действием летрозолу является снижение продуцирования эстрогена путем ингибування ароматази. У женщин в пременопаузи ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинив(ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, который может индуктировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние летрозолу на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении летрозолом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.о. пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза Лєтромари® представляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения препаратом Лєтромара® должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Лєтромара® следует продолжать, пока признаки прогресса заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Лєтромара® следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Лєтромара® и назначить плановое хирургическое вмешательство та/або обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Деть. Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозолу детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, потому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функций печенки та/або почек. Для пациенток с поражением печенки от легкого к средней степени(класс А и В за шкалой Чайлд-П’ю) или почкам(при клиренсе креатинина ³ 10 мл/хв) коррекция дозы препарата не нужна. Имеются даны относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/хв или тяжелым нарушением функции печенки недостаточные. Пациенты с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за Чайлд-П’ю) нуждаются тщательного надзора.

Способ применения

Препарат Лєтромара® следует принимать перорально независимо от употребления еды, поскольку еда не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы(за 2-3 часы), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, более высокой от рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, более высокая от пропорциональной.

Деть

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозолу для этой категории пациентов не изучали в пределах клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось об одиночных случаях передозировки летрозолу.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим.

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширена адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые раньше получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом естрогенив. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях вспоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потовыделения и повышенной утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, принадлежат такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз та/або переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы(в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть предопределены естественными фармакологическими последствиями дефицита естрогенив(например приливы, аллопеция или влагалищное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Инфекции и инвазия : инфекции сечевидильной системы.

Доброкачественные, злокачественные и незъясовани новообразования, включая кисты и полипы : боль в опухолевых очагах(1).

Со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и расстройства питания : гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: депрессия, тревожность(включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия(включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запъястковий тоннельный синдром.

Со стороны органов зрения : катаракта, раздражение глаза, затуманивания зрения.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения(1), тахикардия, случаи ишемии миокарда(включая возникновение или ухудшение хода стенокардии, стенокардию, которая требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов: горячие приливы, артериальная гипертензия, тромбофлебит(включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальни и медиастинальные нарушения: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, диспепсия(1), запор, диарея, боль в животе, стоматит(1), сухость в рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : усиленное потовыделение, аллопеция, высыпание(включая эритематозные, макулопапулезни, псориатические и везикулярни высыпание), сухость кожи, зуд, крапивница, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боль в мышцах, боль в костях(1), остеопороз, переломы костей, артрит, синдром «щелкающего пальца».

Со стороны сечевидильной системы и почек : повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : влагалищное кровотечение, влагалищные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие расстройства и реакции в городе введения : повышенная утомляемость(включая астению, недомогание), периферический отек, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущения жажды, генерализуемый отек.

Исследование: увеличение массы тела, уменьшения массы тела.

(
1) только при лечении метастатического поражения.

Срок пригодности. 4 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 3 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПАТ «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛЕТРОМАРА

(LETROMARA)

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг в пересчете на 100 % вещество;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза(15), натрия крахмалгликолят(тип А), магния стеарат;

состав пленочной оболочки: SepifilmTM 050(метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные(или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), SepisperseTM Dry 3214 Jaune(гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид(Е 171), рибофлавин(Е 101)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого или оранжевато-желтого цвета.

Фармакотерапевтичеcкая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код ATХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы(ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит вот наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предусловием угнетения роста опухоли.
В женщин в постменопаузе эстрогены образуюся преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках(в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон(Е1) и эстрадиол(Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол угнетает ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента —

гемом цитохрома Р 450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

В здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозола, составляющая 0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови(в сравнении с начальным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

В женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе вот 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % вот начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более в большинстве случаев концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются нижет границы чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения во всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. В пациенток в постменопаузе, которым проводилась терапия летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначат глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

В здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозола в дозах 0,1 мг; 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов(андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. В пациенток в постменопаузе, получавших летразол в суточной дозе вот 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. В пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которые оценивались по уровню тиреотропного гормона Т4 и Т3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта(средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Эда в незначительной мере снижает скорость абсорбции,(среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови(tmax) составляет 1 время при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови(Сmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей) однако степень всасывания летрозола(при оценке по площади под кривой «концентрация — время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как неимеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо вот приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах — свиты 80 % вот эго уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченного летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Предполагаемый объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации.

Метаболический клиренс летрозола(CLm) составляет 2,1 л/время, что меньше величины печеночного кровотока(приблизительно 90 л/ч). Было выявлено, что превращение летрозола в эго метаболит осуществляется под воздействием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р 450. Образование небольшого количества вторых, пока что неидентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочей и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. Предполагаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом оная приблизительно в 7 раз выше, чем после одноразового приема этой же дозы. В тоже время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предугадать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одноразовой дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг эго фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения на протяжении длительного времени, можно сделать вывод, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения одноразовой пероральной дозы до 10 мг(диапазон доз вот 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг(диапазон доз вот 0,1 до 5 мг). После применения одноразовой пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, однако более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть граничной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования(0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек(24-часовой клиренс креатинина варьировал вот 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что после одноразового приема летрозола в дозе 2,5 мг эго фармакокинетика не изменялась. Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не нужна. Информация в отношении пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени(класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация-время»(AUC) были на 37 % выше, чем в здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значащийся, которые наблюдались в лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы в больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции(класс С по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями в здоровых добровольцев. Таким образом, в пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем в пациенток без тяжелой дисфункции печени. Таким образом, препарат Летромара следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что в пациентов, которые получали суточные дозы вот 5 мг до 10 мг в сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя такие пациенты должны находится под тщательным наблюдением врачей. Кроме того, не было выявлено какого-либо влияния нарушения функции почек(расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови в пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит вот возраста.

Клинические характеристики

Показания

· Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях в женщин в постменопаузальный период.

· Расширенная адьювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях в женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 течение.

· Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы в женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы в женщин в постменопаузе(естественной или вызванной искусственно), после рецидива или прогрессирования заболевания, предварительно получавших терапию антиэстрогенами.

· Неоадъювантная терапия в женщин в постменопаузе с гормонопозитивным HER — 2 — негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо второму компоненту препарата.

· Эндокринный статус характерный для предменопаузального периода.

· Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, которые наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данное время клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или вторыми противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенсодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, вторыми антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и таким образом повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты(мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6(например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявят осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4(например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявят осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола(2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P 450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19
однако клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует придерживаться осторожности при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит вот CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон(таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином(известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином(чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств вторых клинически значимых взаимодействий со вторыми лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Нарушения функции почек

Нэт данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учитывать соотношение потенциального черточка и ожидаемого эффекта вот лечения.

Холестерин

В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии в пациентов, которые применяли летрозол.

Нарушения функции печени

В пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола приблизительно вдвое длиннее, чем в здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Летромара является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии в женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани к началу лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 течение с дальнейшим переходом на прием тамоксифена в течение 3 течение) в зависимости вот профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус

В пациенток с неустановленным менопаузальным статусом необходимо к началу лечения препаратом Летромара определить уровни лютеинизирующего гормона(ЛГ), фолликулостимулирующего гормона(ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препарат Летромара следует только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшения количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались в некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело транзиторный характер приблизительно в половины пациентов, которые подверглись влиянию. В двоих пациентов, которые применяли летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была не установлена. Выход пациентов из исследования в связи с нарушением лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, был редким.

Другие предупреждения

Следует избегать одновременного применения препарата Летромара и тамоксифена, вторых антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летромара следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях в новорожденных, матери которых принимали летрозол.

Учитывая сообщения об обновлении функции яичников в женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудит с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

Учитывая опыт применения летрозола людям, включающий отдельные случаи врожденных пороков(сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития в случае эго применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летромара противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется летрозол ли и эго метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного исключить нельзя.

Препарат Летромара противопоказан для применения в период кормления грудью.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение продуцирования эстрогена путем ингибирования ароматазы. В женщин в пременопаузе ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов(ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении летрозолом в больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза Летромары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летромара должно длиться на протяжении 5 течение или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Летромара следует продолжать к тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассмотреть возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 течение с дальнейшим переходом на прием тамоксифена в течение 3 течение).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летромара следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточный, следует прекратить терапию препаратом Летромара и назначит плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Дети. Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации в отношении дозировки.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени вот легкой к средней степени(класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек(при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не нужна. Имеющиеся данные в отношении пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени(класс С по Чайлд-Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Препарат Летромара следует принимать перорально независимо вот приема пищи, поскольку еда не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго к приема последующей дозы(за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустит и принять последующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола для этой категории пациентов не изучали в пределах клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности

Летрозол в общем хороший переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы в женщин, которые ранее получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. В общем побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и повышенной утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костищ, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы(в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных представлен могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов(например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования, включая кисты и полипы: боль в опухолевых очагах(1).

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и нарушения питания: гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: депрессия, тревожность(включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия(включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусовых ощущений, инсульт, запястный тунельный синдром.

Со стороны органов зрения: катаракта, раздражение глаза, помутнение зрения.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения(1), тахикардия, случаи ишемии миокарда(включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов: гарячие приливы, артериальная гипертензия, тромбофлебит(включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия(1), запор, диарея, боль в животе, стоматит(1), сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: усиленное потоотделение, алопеция, высыпания(включая эритематозные, макулопапулезные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи, зуд, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в мышцах, боль в костищах(1), остеопороз, переломы костищ, артрит, синдром «Щелкающего пальца».

Со стороны мочевыделительной системы и почек: повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: вагинальное кровотечение, вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах

Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость(включая астению, недомогание), периферический отек, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализованный отек.

Исследования: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

(
1) только при лечении метастатического поражения.

Срок годности. 4 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

Летромара инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Летромара таблетки 2,5 мг. Описание и применение Letromara, аналоги и отзывы. Инструкция Летромара таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг в пересчете на 100% вещество;

вспомогательные вещества : лактоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза (15), натрия крахмала (тип А), магния стеарат состав пленочной оболочки: SepifilmTM 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), SepisperseTM Dry 3214 Jaune (гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид (Е 171), рибофлавин (Е 101)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого или оранжевато-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов) противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли.
У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазы путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P 450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% в соответствии. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Угнетение эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ (АКТГ), а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-то заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозе 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика .

Всасывания. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1:00 при приеме летрозола натощак и 2:00 — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (max) составляет 129 ± 20 3 нмоль / л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль / л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация — время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80% от уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л / кг.

Метаболизм и выведение.Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л / ч, что является меньше величины печеночного кровотока (около 90 л / ч). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживается в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,

Воображаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Линейность / нелинейность.Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозы после приема однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После приема однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорционально дозы увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг / сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг / сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг / сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического вывода.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл / мин), отмечалось, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика без изменений. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR / ВC2 и AR / BC3). Рассчитан клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR / ВC2: 19-187 мл / мин; в исследовании AR / ВC3: 10-180 мл / мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С min ). Более того,

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл / мин) не требуется. Информация о пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл / мин) ограничено.

У лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд — Пью) средние величины площади под кривой «концентрация — время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений , которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у больных циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд — Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t½ на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Итак, лекарственное средство Летромара® следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, Несмотря на соотношение польза / риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг / сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижение не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под наблюдением врачей. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл / мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. коррекция дозы в направлении ее снижение не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под наблюдением врачей. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл / мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. коррекция дозы в направлении ее снижение не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под наблюдением врачей. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл / мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Клинические характеристики

Летромара Показания

  • Адъювантной терапии гормонпозитивном инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
  • Расширенная адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
  • Терапия первой линии гормонзависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
  • Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенов.
  • Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонпозитивном, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
  • Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.
  • Беременность, период кормления грудью.
  • Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное вывода летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, наблюдаемых в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условий.

В настоящее время клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогеновые препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, то антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и таким образом повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестно.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P 450 — CYP2A6 и умеренно CYP2C19,
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, вывод которых в основном зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, Клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинической взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, часто назначаются.

Особенности применения

Нарушение функции почек

Нет данных относительно применения летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина <10 мл / мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной лечения сообщалось о гиперхолестеринемией в 52,3% пациентов применявших летрозол и в 28,6% пациентов применявших тамоксифен. Сообщалось о гиперхолестеринемией 3-4 степени [по критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС)] в 0,4% пациентов в группе летрозола и в 0,1% пациентов в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии, увеличение ≥ 1,5 × ВГН общего холестерина (как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов применявших монотерапии и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (то есть, <= 1, 5 × ВМН) в 151/1843 (8,2%) в группе летрозола против 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд — Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Летромара® является мощным препаратом, снижает концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом и / или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани в начала лечения, во время лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантной лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

менопаузальный статус

У пациенток с неясным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения Летромара® определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и / или эстрадиола. Принимать препарат Летромара® следует только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятия соответствующих мер (например, иммобилизация) по пораженного сухожилия.

Изменения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались в некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало преходящий характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. У двух пациентов, получавших летрозол, развилась тромбоцитопения взаимосвязь с исследуемым препаратом был невыясненным. Выход пациентов из исследования из-за нарушения лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, был редким.

оговорки

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Летромара® и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или естрогеновмисних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Летромара® содержит лактозу — если у Вас установлен непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летромара® следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Имеются сообщения о спонтанные аборты или врожденные аномалии у новорожденных, матери которых принимали летрозол.

Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

беременность

На основе опыта применения летрозола людям, включая отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, внешние половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызвать врожденные пороки развития в случае его применения в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летромара® противопоказан в период беременности.

кормление грудью

Неизвестно, выводится летрозол и его метаболиты в грудное молоко. Риск для новорожденного / младенца исключить нельзя.

Препарат Летромара® противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение выработки эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогенов приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении летрозолом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом или работы с механизмами.

Способ применения Летромара и дозы

Взрослые, в т. Ч. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летромари® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения Летромара® должно продолжаться 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию лекарственным средством Летромара® следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантной лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения применения лекарственного средства Летромара® следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточна, следует прекратить терапию препаратом Летромара® и назначить плановое хирургическое вмешательство и / или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функций печени и / или почек. Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд — Пью) или почек (клиренс креатинина ³ 10 мл / мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <10 мл / мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд — Пью) требуют тщательного наблюдения.

способ применения

Препарат Летромара® следует принимать внутрь независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, высшей рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола для этой категории пациентов не изучали в пределах клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные эффекты

Общий обзор профиля безопасности

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях в качестве терапии первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантной терапии рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную ад » ювантну терапию тамоксифеном. Почти в 1/3 пациенток, лечившихся летрозолом при метастатических и состояниях, примерно у 75% пациентов при адъювантной назначении (обе группы принимали и летрозол и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и повышенной утомляемости. К важным нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и / или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Побочные явления указанные по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций используются следующие термины: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — <1/100), редко (≥ 1/10 000 — <1/1 000), очень редко (<1/10 000) частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

Частота

побочные реакции

Инфекции и инвазии

Нечасто

Инфекции мочевыделительной системы

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы

Нечасто

Боль в опухолевых очагах (1)

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто

лейкопения

Со стороны иммунной системы

неизвестной частоты

анафилактические реакции

Метаболические нарушения и расстройства питания

очень часто

гиперхолестеринемия

Часто

Снижение аппетита, повышение аппетита

психические нарушения

Часто

депрессия

Нечасто

Тревожность (включая нервозность), раздражительность

Со стороны нервной системы

Часто

Головная боль, головокружение

Нечасто

Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезии, гиперестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром

Со стороны органов зрения

Нечасто

Катаракта, раздражение глаза, помутнение зрения

С стороны сердца

Часто

Усиленное сердцебиение (1)

Нечасто

Тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардии, что требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда)

сосудистые нарушения

очень часто

приливы

Часто

артериальная гипертензия

Нечасто

Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен)

редко

Легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярные инфаркт

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения

Нечасто

Одышка, кашель

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто

Тошнота, рвота, диспепсия (1), запор, диарея, боль в животе

Нечасто

Стоматит (1), сухость во рту

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто

Повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха

неизвестной частоты

Гепатит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

очень часто

усиленное потоотделение

Часто

Алопеция, сыпь (включая эритематозные, макулопапулезная, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи

Нечасто

Зуд, крапивница

неизвестной частоты

Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

очень часто

Артралгия

Часто

Боль в мышцах, боль в костях (1), остеопороз, переломы костей, артрит

Нечасто

тендинит

редко

разрыв сухожилия

неизвестной частоты

Синдром «тикающих пальца»

Со стороны мочевыделительной системы и почек

Нечасто

Повышенная частота мочеиспускания

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто

вагинальное кровотечение

Нечасто

Вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах

Общие нарушения и реакции в месте введения

очень часто

Утомляемость (включая астению, недомогание)

Часто

Периферический отек, боль в груди

Нечасто

Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда, генерализованный отек

исследования

Часто

Увеличение массы тела

Нечасто

Уменьшение массы тела

(1) Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательные реакции сообщалось со значительно отличной частотой в условиях адъювантной лечения.

Таблица 2

Адъювантной терапии летрозолом сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Нежелательные побочные реакции

Летрозол, частота явлений

Тамоксифен, частота явлений

N = 2448

N = 2447

Во время лечения (медиана 5 лет)

В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)

Во время лечения (медиана 5 лет)

В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)

перелом костей

10,2 %

14,7%

7,2%

11,4%

Остеопороз

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

тромбоэмболические явления

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

инфаркт миокарда

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Гиперплазия эндометрия /

рак эндометрия

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Примечание. Во время лечения — включает 30 дней после последней дозы. В любое время — включая период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разница основывается на соотношении рисков и 95% доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

побочные реакции

монотерапия летрозолом

Летрозол мо тамоксифен

Тамоксифен → летрозол

N = 1535

N = 1527

N = 1541

5 лет

2 года → 3 года

2 года → 3 года

переломы костей

10,0 %

7,7%*

9,7%

Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия

0,7%

3,4%**

1,7%**

гиперхолестеринемия

52,5%

44,2%*

40,8%*

приливы

37,6%

41,7%**

43,9%**

вагинальное кровотечение

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Значимое меньше, чем в группе монотерапии летрозолом.

** Значимое больше, чем в группе монотерапии летрозолом.

Примечание. Период сообщение включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантной лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщалось о таких побочных явлениях относительно летрозола и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требует хирургического лечения (1,0% против 1, 0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушение мозгового кровообращения / транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).

В условиях расширенного адъювантной лечения сообщалось о таких побочных явлениях для летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требует хирургического лечения (0,8% против 0,6%); впервые диагностирована стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболических явлений * (0,9% против 0,3%); инсульт / транзиторная ишемическая атака * (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной лечения, представлены в таблице 2.

В условиях расширенного адъювантной лечения переломы костей или остеопороз наблюдались в статистически значимое большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей — 10,4% и остеопороз — 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6 4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Срок годности Летромара

4 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке .

Условия хранения Летромара

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АО «Фармак».

Местонахождение производителя

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.

Дальнейшая информация

Помните, храните эти и все другие лекарства в недоступном для детей месте,
никогда не передавайте свои лекарства другим и используйте Летромара только по назначению
врача.

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация,
которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам.

Внимание: Перевод на русский язык, выполнен редакторской командой Tabletki.info.

Авторское право:

  • https://farmak.ua — АО «Фармак»
  • http://www.drlz.com.ua — Государственный реестр ЛС Украины
Тип данных Сведения из реестра
Торговое наименование: Летромара
Производитель: АО «Фармак»
Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке из картона
Регистрационное удостоверение: UA/4698/01/01
Дата начала: 10.12.2020
Дата окончания:

неограниченный

МНН: Letrozole
Условия отпуска: по рецепту
Состав: 1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг в пересчете на 100% вещество
Фармакологическая группа: Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.
Код АТХ: L02BG04
Заявитель: АО «Фармак»
Страна заявителя: Украина
Адрес заявителя: Украина, 04080, г.. Киев, ул. Кирилловская, 63
Тип ЛС: Обычный
ЛС биологического происхождения: Нет
ЛС растительного происхождения: Нет
Гомеопатическое ЛС: Нет
Тип МНН: Моно
Досрочное прекращение Нет
Код ATХ Название группы
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L02 Средства, применяемые для гормональной терапии
L02B Антагонисты гормонов и аналогичные средства
L02BG Ингибиторы ферментов
L02BG04 Летрозол

  • Летровиста

    ,

    Летеро

    ,

    Летрозол-Тева

    ,

    Фемара

    ,

    Летродей 2,5

    ,

    Летрозол — Виста

    ,

    Аралет

    ,

    Летрозол Амакса

    ,

    Летрозол КРКА

    ,

    Этрузил

Летромара (Letrozole)
Состав и форма выпуска:

табл. 2,5 мг контурн. ячейк. уп. № 30.

Летрозол 2,5 мг

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство. Является нестероидным конкурентным ингибитором ароматазы — фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде. Фермент ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Активность ароматазы снижается из-за конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р 450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях (жировой, печени, скелетных мышцах), в том числе в тканях эстрогензависимых опухолей и способствует их регрессии. Снижает концентрацию естрогенов в системной циркуляции на 75-95%, максимальное снижение достигается через 48-78 часов. Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы, не оказывает существенного влияния на синтез кортикостероидов в надпочечниках, синтез альдостерона, синтез гормонов щитовидной железы.

Фармакокинетика

Летрозол быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта после приема внутрь. Пища в незначительной степени замедляет скорость всасывания, однако степень абсорбции при этом не изменяется. Биодоступность — 99,9%. Около 60% препарата связывается с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином), концентрация в эритроцитах составляет 80% от его уровня в плазме крови. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. При длительном лечении кумуляции не происходит. Метаболизируется с участием изоферментов цитохрома Р 450 — CYP 3А4, который метаболизирует летрозол с образованием неактивного карбинолового метаболита и CYP 2А6, который образует тот же метаболит и его кетоновый аналог. Неактивные метаболиты далее метаболизируются путем образования глюкуроновых коньюгатов. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов (около 90%), а также с фекалиями. Не менее 75% введенной дозы экскретируется с мочой в виде глюкуронида карбинолового метаболита, около 9% в виде двух неустановленных метаболитов и около 6% в виде неизмененного летрозола. Т1/2 — 48 ч. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы.

Показания к применению

Распространенный рак молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или искусственно вызванной), в том числе после предварительной терапии антиэстрогенами. При локализированном гормонпозитивном раке молочной железы у женщин в постменопаузе после хирургического или комплексного лечения с адьювантной целью.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, по 2,5 мг в сутки ежедневно. Лечение должно продолжаться 5 лет, или пока не наступит рецидив заболевания. Не требуется коррекции дозы для пациентов пожилого возраста, у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Побочное действие.
Нервная система: головная боль, головокружение, общая слабость, мышечно-скелетные боли.
Пищеварительный тракт: тошнота, рвота, диспепсия, анорексия, иногда булимия, запор.
Мочеполовая система: периферические отеки, анасарка, вагинальные кровянистые выделения, вагинальные кровотечения.
Дерматологические реакции: аллергическая кожная сыпь, крапивница, истончение волос.
Сердечно-сосудистая система: тромбофлебит поверхностных и глубоких вен.
Эндокринная система: снижение или повышение массы тела, усиление потоотделения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или компоненту препарата, передменопаузальный период, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), тяжелые заболевания печени, беременность, период лактации, детский возраст;

Особенности применения

Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами, а также при выполнении других видов деятельности, требующих повышенного внимания, поскольку могут наблюдаться общая слабость и головокружение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не отмечено клинически значимого взаимодействия летрозола при одновременном применении с варфарином, циметидином, омепразолом, фуросемидом, барбитуратами, бензодиазепинами, нестероидными противовоспалительными препаратами, парацетамолом.

Важно! Изображение упаковок товаров приведено в иллюстративных целях и не всегда соответствует внешнему виду упаковок имеющихся в наличии товаров разных производителей и дозировок.
Уточняйте интересующую Вас информацию, в том числе о наличии, производителе и цене товара по телефонам интернет-аптеки.

Данная страница содержит информацию, которая не является основанием для самолечения.
Обязательно получите консультацию специалиста и внимательно ознакомьтесь с инструкцией, находящейся в упаковке с препаратом, перед его применением!

Летрозол (Letrozole)

💊 Состав препарата Летрозол

✅ Применение препарата Летрозол

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

осторожностью применяется при нарушениях функции почек

Противопоказан для детей

Возможно применение пожилыми пациентами

Описание активных компонентов препарата

Летрозол
(Letrozole)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2021.12.01

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Летрозол

Таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг: 30 шт.

рег. №: ЛП-000179
от 19.01.11
— Бессрочно

Дата переоформления: 07.07.21

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Летрозол

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе — ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 2.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 28 мг, кросповидон — 4 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный — 11.5 мг, магния стеарат — 1 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай Y 1-7000 (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль)) — 3.73 мг, краситель железа оксид желтый — 0.27 мг.

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Является нестероидным ингибитором ароматазы — фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде. Ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Торможение активности ароматазы реализуется путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в т.ч. в тканях эстрогензависимых опухолей.

Фармакокинетика

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет примерно 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения Cmax летрозола в крови составляет приблизительно 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение Cmax составляет примерно 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и около 98.7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке AUC) не изменяется.

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся Vd в равновесном состоянии составляет примерно 1.87 ± 0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Т1/2 составляет приблизительно 48 ч.

Показания активных веществ препарата

Летрозол

Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение летрозолом следует продолжать в течение 4-8 мес для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием летрозола следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: нечасто — лейкопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия; часто — анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: часто — депрессия; нечасто — тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Со стороны органа зрения: нечасто — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышение АД; нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, ИБС (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда), тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт, ишемическая атака.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — диспноэ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто — стоматит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов; очень редко — гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — повышенная потливость; часто — алопеция, сухость кожи, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная, псориазиформная и везикулезная); нечасто — кожный зуд, крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная многоформная экссудативная эритема).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто — вагинальное кровотечение; нечасто — выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства: очень часто — повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто — периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка, увеличение массы тела; нечасто — доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы), боль в области опухоли, снижение массы тела.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к летрозолу; эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (КК<10 мл/мин), одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять у пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин). Следует тщательно взвешивать соотношение между ожидаемым терапевтическим эффектом и возможным риском лечения.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Возможно применение летрозола у пациенток старше 65 лет по показаниям, в рекомендуемых дозах.

Особые указания

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Т.к. летрозол применяют только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения.

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии летрозолом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения летрозола. Рекомендуется избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола.

Летрозол не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты летрозола, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Индукторы изофермента CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола (в дозе 2.5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначают в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Лестродекс
(ACTAVIS GROUP PTC ehf., Исландия)

Летзол®
(HETERO DRUGS Limited, Индия)

Летроза®
(ANSTAR, Швейцария)

Летрозол
(ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД, Россия)

Летрозол
(ДЖОДАС ЭКСПОИМ, Россия)

Летрозол
(ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ, Россия)

Летрозол
(АПФ-ТРЕЙДИНГ, Россия)

Летротера
(Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A., Аргентина)

Лорета®
(ЕСКО ФАРМА, Россия)

Фемара®
(NOVARTIS PHARMA, Швейцария)

Все аналоги

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Летобактан инструкция по применению в ветеринарии
  • Летучий кролик тайское лекарство инструкция по применению
  • Летающий шар бумеранг инструкция по применению
  • Летающий робот игрушка инструкция
  • Летающий кролик тайское лекарство инструкция на русском языке